前列腺癌對(duì)阿比特龍產(chǎn)生耐藥性是臨床上的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種阿比特龍耐藥的前列腺癌細(xì)胞株，用于深入研究耐藥機(jī)制和開(kāi)發(fā)新的治療策略。

這些細(xì)胞株通常是在實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)長(zhǎng)期暴露于阿比特龍，對(duì)原始的阿比特龍敏感細(xì)胞株進(jìn)行誘導(dǎo)而獲得的。

以下是一些常見(jiàn)的或在研究中提及的阿比特龍耐藥前列腺癌細(xì)胞株以及相關(guān)的耐藥機(jī)制：

常見(jiàn)的阿比特龍耐藥細(xì)胞株來(lái)源:

• LNCaP-AbiR 或 LNCaP 衍生的耐藥株: LNCaP 細(xì)胞系是雄激素敏感的前列腺癌細(xì)胞系，通過(guò)在含阿比特龍的環(huán)境中長(zhǎng)期培養(yǎng)，可以誘導(dǎo)出阿比特龍耐藥的亞系。這些亞系通常會(huì)表現(xiàn)出雄激素受體 (AR) 信號(hào)通路的重新激活，例如 AR 擴(kuò)增、突變（如 T877A）或剪接變體 (AR-V7、ARv567es) 的表達(dá)增加。

• C4-2-AbiR: C4-2 是 LNCaP 的一個(gè)衍生物，也常用于構(gòu)建阿比特龍耐藥模型。有研究提到通過(guò)梯度遞增濃度的醋酸阿比特龍溶液誘導(dǎo) C4-2 細(xì)胞，構(gòu)建了阿比特龍耐藥細(xì)胞 (C4-2-AbiR)。

• PC3-AbiR: PC3 細(xì)胞系是雄激素非依賴(lài)性前列腺癌細(xì)胞系，也有研究通過(guò)在阿比特龍存在下培養(yǎng) PC3 細(xì)胞，誘導(dǎo)出阿比特龍耐藥的 PC3-AbiR 細(xì)胞。

阿比特龍耐藥的常見(jiàn)機(jī)制（與細(xì)胞株特性相關(guān)）：

• 雄激素受體 (AR) 信號(hào)通路的重新激活:

  • AR 擴(kuò)增: 細(xì)胞產(chǎn)生更多的 AR 蛋白，即使雄激素水平很低也能激活 AR 信號(hào)。

  • AR 突變: AR 發(fā)生突變，使其能夠被非雄激素配體激活，或者對(duì)阿比特龍不再敏感。例如，AR-V7 是一種常見(jiàn)的 AR 剪接變體，缺乏配體結(jié)合域，因此不受雄激素剝奪治療的影響。

  • AR 剪接變體: 除了 AR-V7，還有其他剪接變體（如 ARv567es）也會(huì)導(dǎo)致阿比特龍耐藥。

  
  

• 旁路信號(hào)通路的激活: 癌細(xì)胞可能激活其他信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)其生長(zhǎng)和存活，例如：

  • 糖皮質(zhì)激素受體 (GR) 信號(hào): GR 信號(hào)通路的激活可以接管部分 AR 的轉(zhuǎn)錄程序，導(dǎo)致耐藥。

  • PI3K/AKT 途徑: 這個(gè)途徑在細(xì)胞增殖、侵襲和自噬中發(fā)揮作用，其激活可以促進(jìn)腫瘤耐藥。研究發(fā)現(xiàn) AKT1 和 UHRF1 之間的相互作用可能與阿比特龍耐藥有關(guān)。

  • 醛酮還原酶 1C3 (AKR1C3) 活性增加: AKR1C3 促進(jìn)弱雄激素向更活躍雄激素的轉(zhuǎn)化，其活性不能被阿比特龍抑制，從而重新激活 AR 信號(hào)。

  
  

• 表觀遺傳機(jī)制改變: 例如，EZH2 的高表達(dá)可以通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)來(lái)沉默基因功能，并在阿比特龍耐藥中發(fā)揮作用。

• 神經(jīng)內(nèi)分泌表型轉(zhuǎn)化 (NEPC): 部分前列腺癌細(xì)胞在雄激素極端剝奪治療后可能發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化，從而對(duì)阿比特龍等治療產(chǎn)生耐藥性。

• microRNA (miRNA) 表達(dá)異常: 例如，miR-143 在阿比特龍耐藥細(xì)胞中顯著下調(diào)，上調(diào) miR-143 可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)阿比特龍的敏感性。

研究這些阿比特龍耐藥細(xì)胞株對(duì)于理解前列腺癌耐藥機(jī)制、篩選新的藥物靶點(diǎn)以及開(kāi)發(fā)克服耐藥性的聯(lián)合治療方案至關(guān)重要。

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